摘要: 目的 利用Topomer CoMFA法对两类咪唑并噻唑衍生物类激动剂进行研究,并通过研究设计和改造出新的沉默信息调节因子1(silent information regulator 1 , SIRTI )激动剂。方法 利用药物设计平台Syhyl-X2.1构建的咪唑并噻唑类SIRTI激动剂的分子结构,采用Topomer CoMFA方法自动构建该类化合物的三维定量构效关系模型,考察它们的活性预测值与实验值相关性,依据""Topomer CoMFA的等值线图设计全新SIRTI激动剂。 结果 获得了合理有效的Topomer CoMFA模型,依据该模型的等值图得到了高活性SIRTI激动剂的设计思路,在苯并吡嗪的4号位上替换显负电性且大体积的取代基,或在1,3号位上替换显正电性且大体积的取代基均可以提高化合物的SIRTI激动活性。结论 基于29号分子,将其苯并吡嚓环上的4号位取代基变为溴代,2号位取代基替换成小体积的甲基,同时1,3号位取代基替换成大体积的异丙基得到的全新化合物显示出最高的SIRTI激动活性。